นักวิจัยรู้สึกเป็นเกียรติในการทำงานว่าเซลล์แก้ไขสารพันธุกรรมที่เสียหายได้อย่างไร
การระบุชุดซ่อมโมเลกุลที่เซลล์ใช้ในการซ่อมแซม DNA ที่เสียหาย ทำให้นักวิทยาศาสตร์สามคนได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีประจำปี 2558 Tomas Lindahl จากสถาบัน Francis Crick ในอังกฤษ Paul Modrich ผู้ตรวจสอบสถาบันการแพทย์ Howard Hughes ที่ Duke University School of Medicine และ Aziz Sancar จาก University of North Carolina School of Medicine ได้ค้นพบเครื่องมือสามอย่างสำหรับการแก้ไขข้อผิดพลาดในพิมพ์เขียวทางพันธุกรรมของการดำรงชีวิต เซลล์.
นักชีววิทยาระดับโมเลกุล Claes Gustafsson สมาชิกของคณะกรรมการโนเบลสาขาเคมีกล่าวในการแถลงข่าวเพื่อประกาศรางวัล
หากไม่มีวิธีการซ่อมแซม ความเสียหายของดีเอ็นเอจะสร้างและกระตุ้นให้เกิดโรคต่างๆ มากมาย รวมถึงมะเร็งด้วย ตอนนี้นักวิทยาศาสตร์มีความคิดที่ดีว่าชุดซ่อมแซมเซลล์ทำงานอย่างไรและมีบทบาทอย่างไรในกระบวนการอื่นๆ เช่น การแก่ชรา การค้นพบครั้งแรกของลินดาห์ล โมดริช และซานคาร์ในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 ได้เปิดฉากขึ้น Gustafsson กล่าว
นักเคมี Martyn Poliakoff จากมหาวิทยาลัยนอตติงแฮมในอังกฤษกล่าวว่า “มันเป็นรางวัลที่คู่ควร” “นี่เป็นวิทยาศาสตร์พื้นฐานที่สำคัญมาก”
ลอเรนซ์ เพิร์ล นักชีวเคมีและนักชีววิทยาโครงสร้างแห่งมหาวิทยาลัยซัสเซ็กซ์ในอังกฤษกล่าวว่า การทำความเข้าใจรายละเอียดที่สำคัญของเครื่องจักรซ่อมแซมเซลล์นั้นมีความสำคัญต่อการออกแบบยารักษามะเร็งที่มีประสิทธิภาพ “ความหมายมีมากมาย” เขากล่าว
ภายในเซลล์ของสิ่งมีชีวิตทุกชนิด ตั้งแต่คน พืช ไปจนถึงแบคทีเรีย มีคำแนะนำทางพันธุกรรมสำหรับโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการอยู่รอด คำแนะนำเหล่านี้สะกดออกมาในชุดการสร้างทางเคมีที่คดเคี้ยว ซึ่งเป็นสัญลักษณ์ของ “ตัวอักษร” ของ DNA สี่ตัว และใช้ซ้ำแล้วซ้ำอีกเพื่อสะกดคำทางพันธุกรรมหลายพันคำ
ดีเอ็นเอสายนี้มีความเปราะบางและสะสมการกระแทกและรอยฟกช้ำอย่างต่อเนื่อง
แสงแดดสามารถหลอมรวมตัวอักษรที่อยู่ใกล้เคียงเข้าด้วยกัน และสารเคมีในควันบุหรี่ก็สามารถทำให้ตัวอักษรดูหม่นหมองได้ ทำให้เครื่องจักรของเซลล์อ่านได้ยาก แม้แต่การกระทำในแต่ละวันของเซลล์เองก็สามารถทำลายลำดับของตัวอักษรดีเอ็นเอได้
ความผิดพลาดเล็กๆ น้อยๆ อาจเป็นหายนะได้ มะเร็งทุกรูปแบบเริ่มต้นด้วยความเสียหายหรือข้อผิดพลาดของ DNA บางประเภท Gustafsson ชี้ให้เห็น
เป็นไปไม่ได้ที่จะหลบหนีความเสียหายของ DNA ลินดาห์ลกล่าวในการแถลงข่าว “เราอยู่ในโลกที่เราต้องเผชิญกับสารที่สร้างความเสียหายต่อ DNA ตลอดเวลา” โชคดีที่เขาเสริมว่า “เซลล์ที่มีชีวิตทั้งหมดมีระบบซ่อมแซม”
ลินดาห์ลเริ่มไขปริศนาเกี่ยวกับหนึ่งในระบบการซ่อมแซมเหล่านี้ ซึ่งเรียกว่าการซ่อมแซมการตัดตอนฐาน ในช่วงต้นทศวรรษ 1970 เขาสังเกตเห็นว่า RNA ซึ่งเป็นญาติระดับโมเลกุลของ DNA มีแนวโน้มที่จะสลายตัว “ในฐานะนักเคมีที่ได้รับการฝึกฝนมาเป็นอย่างดี เขาตระหนักว่าเคมีนี้ต้องเกิดขึ้นใน DNA ด้วย” เพิร์ลกล่าว
ลินดาห์ลพูดถูก เมื่อเวลาผ่านไป ตัวอักษรเคมี “C” ใน DNA มักจะแปลงเป็นตัวอักษร “U” เขาคำนวณว่าการแปลงตัวอักษรนี้เกิดขึ้นประมาณ 200 ครั้งต่อวันในทุกเซลล์ หากไม่มีเครื่องตรวจตัวสะกด เขาให้เหตุผลว่า เซลล์ต่างๆ จะสูญเสีย C ไปตามเวลา
ในปี 1974 เขาค้นพบตัวแก้ไขระดับโมเลกุล นั่นคือ เอ็นไซม์แบคทีเรียที่ตัดอักษร U ซึ่งเป็นขั้นตอนแรกในกระบวนการซ่อมแซม เอ็นไซม์ต่าง ๆ ทำงานเสร็จและทำการอุดรู
ตั้งแต่ต้นทศวรรษ 1980 ถึง 1990 งานของ Modrich ยังเน้นไปที่วิธีที่เซลล์แก้ไขการสะกดผิดทางพันธุกรรม ตัวอักษรโมเลกุลของ DNA เชื่อมโยงกันเป็นคู่เพื่อสร้างเกลียวคู่ที่เป็นสัญลักษณ์ A กับ T หรือ C กับ G ที่ไม่ตรงกันสามารถป้องกันไม่ให้ DNA ทำงานได้อย่างถูกต้อง
Modrich ระบุโมเลกุลที่ตรวจสอบสารพันธุกรรมจำนวนมาก ค้นหาข้อผิดพลาดที่ไม่ตรงกัน ตัดบริเวณที่กระทำผิดออก และแทนที่ด้วยรูปแบบ DNA ที่ถูกต้อง โมดริชสังเกตเห็นกระบวนการนี้ ซึ่งเรียกว่าการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ไม่ตรงกัน ในเซลล์แบคทีเรีย และต่อมาในเซลล์สัตว์ รวมทั้งในมนุษย์ด้วย
ในปีพ.ศ. 2526 ซานคาร์ได้อธิบายขั้นตอนแรกของกลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่สามที่เรียกว่าการซ่อมแซมการตัดตอนนิวคลีโอไทด์ซึ่งแก้ไขความเสียหายจากแสงอัลตราไวโอเลต เขาระบุโปรตีนจากแบคทีเรียสามชนิดที่ผ่าส่วนสั้น ๆ ของ DNA ด้วยตัวอักษรผสมที่ไม่เหมาะสม ต่อมาเขาได้ร่างโครงร่างขั้นตอนต่อไปของการซ่อมแซม: เอ็นไซม์เติมจุดว่างด้วยตัวอักษรใหม่แล้วปิดช่องว่าง ชุดซ่อมรุ่นที่คล้ายกันนี้ใช้ได้กับทุกสิ่งมีชีวิต แม้ว่าจะมีโปรตีนเข้ามาเกี่ยวข้องในมนุษย์มากกว่าก็ตาม
